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为什么要选耐药作为论文课题

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各位专家、同道,今天我们在这里一起讨论一个多学科都非常感兴趣的话题,就是结核病。结核病在世界蔓延几千年,迄今没有被消除,很难有单一的学科来解决这个问题,所以我此次和呼吸科、感染科、结核病科的同仁们来讨论结核病当中最难啃的骨头——耐多药结核病。看看当前国际的一些进展,以及我们下一阶段所要采取的策略。

既然来谈耐多药结核病,还得先从结核病的整体消除目标开始谈起,世卫组织曾经根据全世界的结核病蔓延情况制定了一个非常好的目标,这个目标就是希望在2035年达到消除结核病。对于「消除」这个概念,有些呼吸科医生可能会理解为「就此没有结核病了」,事实上,我们指的「消除结核病」的概念是「elimination」的概念,也就是「结核病不流行」的程度。

WHO的目标:2035年降低发病率90%

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这个概念基本上也就是希望达到:结核病相比现在而言,每年发病率再下降90%。当前,中国的结核病发病率大约在每年60/10万,也就是说希望在2035年时,中国的结核病发病率下降到10/10万以下,这个数字就意味着基本上到达结核病低发的地区了,这个目标其实非常艰难,因为按照目前的情况,全世界结核病发病率下降的比例是每年1.5%左右,中国做得相对较好,超过了3%。但我们也知道,即使是每年下降3%,在到2035年的这10多年里,我们想达到下降90%的目标也是非常困难的,其中的障碍会有很多。

一个很重要的障碍可能是「耐多药结核病」,我在这里给大家看两个数据,第一个数据是左边绿色的部分,中国结核病患者接受治疗率超过90%,在全球居于非常高的水平,也就是说,中国发现结核病并进行治疗比例非常高,而且治疗的成功率也非常高。这几个指标加在一起,大家可能会觉得中国的结核病治疗情况非常理想,但事实上,除了这些对药物敏感的结核病,还有一个指标特别需要大家关注,就是「耐多药结核病」。

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何为耐多药结核病?是在结核病患者中,我们按照传统的四联治疗方案(异烟肼,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇)不足以达到清除结核分枝杆菌的一个特殊类型。从概念上讲,这四个药物中最关键的两个抗结核药物,利福平和异烟肼同时耐药,我们就称之为耐多药结核病。

非常遗憾,上面在这张图右侧的深蓝色数据里,我们看到中国耐多药结核病的治疗率不足15%,为什么有85%的人不愿意接受治疗呢?原因有很多,有可能是药物的可及性构成了困难、可支付性存在问题,以及药物治疗反复失败,患者信心受挫……设想一下,当患者面临长达两年的治疗,可能要花费几万元又难以完全支付的情况下,大家就不是很愿意接受治疗。这些都成为我们需要解决的问题,同时因为治疗疗程过长,很难有患者能够坚持完成长达两年的治疗。

近百年来,从1943年第一个应用于治疗肺结核的抗生素链霉素问世,到今天发现多种抗结核病新药,我们在药物的治疗上取得了很大进步,但是也出现了耐多药的问题,这些耐多药结核患者对链霉素的耐药率也非常高,而对利福平、异烟肼几乎完全耐药。

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所以我们今天要分享的一个最新进展是「耐多药结核病的治疗」,我们会介绍一些新方案、药物,希望能够把世卫组织传统的耐药结核病治疗方案从2年缩短到6~9个月,但是到底能不能达到?我们还是心有疑虑的。

如上图所示,除了化疗之外,疫苗也有了技术进步,目前我们知道的减毒活疫苗、灭活疫苗、DNA疫苗在新冠疫情中反复被提到,而且非常有效。但是在结核病方面,我遗憾地告诉大家,现在全世界标准的结核病疫苗还是减毒活疫苗,效果比较有限,迄今为止,我们还不能依赖于疫苗来消灭结核病。

除此以外,既然现在中国耐多药结核病治疗率只有15%,说明我们也期待在管理方面有所提高,需要加快对结核病的发现与精准诊治。

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目前中国结核病的疾病负担如何?根据2019年的统计,中国预计的耐多药结核病患者有6.5万,是我们在中国结核病涂阳或培养阳性的患者当中进一步做药敏来估算出来的数据。(按中国现在每年结核病的发病人数及耐多药结核病的比例,我们发现,中国的耐多药结核病在复治的患者中可高达20%多,在初治的患者中可以高达5%左右,由此估算,中国大概有6.5万被发现、继续接受治疗的耐多药结核患者。)

接受登记治疗的15%已经是一个非常低的数据了,更遗憾的是,即使是接受了治疗,目前的治疗成功率仅有52%,意味着耐多药结核病仍然是我国面临着的巨大挑战——放到耐多药结核病的总数据上看,有可能连10%的治疗成功率都不到!而未被发现未被治愈的患者成为一个个社会中的「传染源」,不断传染出新的耐药结核病患者。

从数据方面,我们在世界上处于什么样的水平呢?

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2018年,世界卫生组织的全球结核病报告对耐多药结核病的治疗成功率有过一个全球的统计、排行,列出来了各个国家的治疗成功率,全球耐多药结核病的平均治疗成功率为55%,而当时中国的水平仅仅是41%。我们还低于世界的平均水平,所以我们不得不考虑,在耐多药结核病中有哪些工作做得不够。

通过一年的努力,2019年中国取得了比较大的进步,耐多药结核病的治疗成功率上升到了52%,但即使这样,我们在全球耐多药结核病治疗成功率的排行里还是非常遗憾地列入了倒数第五水平,有了进步,但是还远远不够。

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为什么耐药结核病会成为结核病最难啃的「硬骨头」?我们现在遇到了很多困难,有观点认为有可能是治疗药物众多、缺乏药敏指导,普遍采用5~7个二线药物联合治疗,药物敏感性试验难以进行,又普遍采用经验性用药方案。

每天服用还可能会产生比较普遍的不良反应,毒副作用包括肝功能损伤、肾毒性、耳毒性、骨髓抑制、QTc延长、皮肤色素沉着等等;在加上疗程非常漫长,治疗需要18个月以上,这是世卫组织的标准疗程(长疗程)。后来世卫组织又推出了7个药物的短疗程方案,也需至少9个月,因为不良反应较多、疗程较长,患者很难坚持。

除此以外,通过我们自己的研究很早就发现,很多地方的医务人员对耐多药结核病并不进行非常仔细的检查,当发现患者涂片阳性或培养阳性时,就理所当然地给予标准抗结核治疗——四联治疗,包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺,乙胺丁醇。四联治疗以后,会发现有相当多的患者治疗失败……

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我们对中国治疗失败、未完成疗程的的病例进行了回顾,发现他们之中已经存在相当多的耐多药或新近发生耐药的病例。目前中国经过治疗的结核病患者中,耐多药结核病患者比例居然高达20%,甚至更高。为什么会出现这种情况?原因就是通过反复的治疗,这些结核病患者当中耐药基因会通过突变反复被筛选出来。目前的复治方案会加重或扩大耐药情况,特别是在耐药的复治患者中,盲目治疗促进了耐药加剧与XDR-TB发生。

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除此以外,更大的风险在哪里呢?现在对于耐多药结核病的患者,我们并没有采取隔离。

我们都觉得新冠控制得非常的好,其中一个非常重要的经验就是「对所有的传染源进行隔离」。那么耐多药结核病呢?我们有没有采取充分手段进行隔离?我们给的一个学术语言叫「居家隔离」,可是很多年轻人会选择外出打工。所以当我们谈论耐多药结核病的传播时,不得不想到中国非常发达的交通运输,很容易使耐多药结核病随着携带者向全国进行播散。

我曾经在中国的一个区域做过「广泛耐药结核病(这种程度的耐药比耐多药还要严重)」的传播研究,我们发现在中国的一个医院里,经常会出现耐多药结核病及广泛耐药结核病的一个成数分布,这就说明我们出现了非常显著的结核病传播。

所以,耐多药结核病的传播也是其耐药性居高不下的关键原因之一。我们做过相关研究发现,通过持续的、失败的治疗,耐药性会逐步提高,但是也有些患者一开始生病就是耐多药结核病。这些研究提示我们,结核病耐药的发生和不规律的治疗、不成功的治疗有密切相关性,同时也与目前广泛存在的结核病播散存在密切相关性,外源性传播成为扩大耐药性的重要促发因素。

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所以我们如何来降低耐多药结核病的发生、发展?很关键的一点就是「每次治疗都要充分给予有效治疗药物来把患者治愈」。一旦不治愈,结核病进一步的扩散就会引起非常严重的后果。

谈到了盲目治疗,那么,它究竟会有怎么样的后果?我给大家举个例子。

如果是对药物敏感的结核病,我们应对起来相对比较容易,中国现在的治疗成功率都在90%以上,我们把它比作容易对付的疾病。

但是耐多药结核病,我国的治疗成功率只有52%,就意味着我们治疗不成功的敏感结核菌通过反复治疗,它耐多药的突变会不断积累,经过突变、积累、筛选,最终会发展为对异烟肼、利福平同时耐药的耐多药结核病。从严重性及治疗的困难性方面相比而言,耐多药结核病相对于药物敏感的结核病就要困难得多。

所以我们应该对耐多药结核病进行充分的治疗,最终才有可能把结核病消灭掉,但是遗憾的是,耐多药结核病的治疗成功率很低,使得耐药性越来越高,最终会进化发展出「广泛耐药的结核病」,我以「超级耐药菌」进行描述。广泛耐药结核病还对很多二线药物(如喹诺酮类的药物、注射用的氨基糖苷类的药物)出现了非常明显的耐药。这些耐药性也告诉我们进一步治疗的失败率就会更高,事实几乎都面临着治疗的失败,我们如何充分治疗耐多药结核病、广泛耐药的结核病?这在后期会变得极为艰难。

对此,世界卫生组织的指南也在不断更新。

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特别是在2016年,大家觉得耐多药结核病的整体治疗成功率不高与疗程太长有关,于是提出一个缩短疗程的短程方案。2018年,随着几个新药(包括贝达奎林、德拉玛尼等)上市,药物地位出现了显著变更,进一步缩短治疗疗程、提高成功率的希望越来越多。

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世卫组织提出的9~12个月的新治疗方案,我们称之为世卫组织标准短程方案治疗。强化期(4~6月)可选择的治疗药物数量非常之多,有莫西沙星、卡那霉素、丙硫异烟胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、高剂量异烟肼、乙胺丁醇。

有同行问,为什么要用这么多药物?因为在落后国家、在医疗资源不够丰富的国家,很难检测二线药物的耐药性,如果使用了7种药物,大多数时候能保证4个药是有效的,这种情况下我们就可以通过数量的增加来「压倒性地」治疗耐多药结核病。

这个方案问世以后,在世界上获得了好评,在孟加拉以外的地区,尤其是非洲、东南亚得到了广泛推广,在一些国家的治疗成功率居然高达80%、90%左右。

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那么,七联治疗、世卫组织推荐,中国能不能使用和接受?但我们发现在亚太地区,它的疗效很多时候只能维持在百分之70%左右,甚至只有50%。

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除此以外,这些药物构成的耐药性威胁还受到了美国和欧洲等国家的临床专家反对。因为发达国家认为,亚非拉一些国家因为没有能力精准诊治,所以不得不用很多药物进行长程治疗来取得较好的结果,而且新药在其中的使用率也不够……所以,MDR短程治疗的方案使用比例在澳洲只有10%,法国6.1%,西德8.6%。

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这种情况下,我们在治疗耐多药结核病时,一定要考虑到一个不足之处。我曾经在国际上发表过一篇论文——中国为什么没有广泛应用新方案?

在孟加拉治疗方案中,重要的一点是使用了非常关键的二线治疗药物——喹诺酮类药物。但是在中国,喹诺酮类药物的耐药性非常高。治疗结核病的医生也经常会说:「中国很多病人患有呼吸疾病的时候,使用最多的抗菌药物就是喹诺酮类药物,是喹诺酮类药物的广泛应用而导致了耐药性较高的结果」。所以中国应该如何推广新方案呢?大家也一直在讨论。

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在2000年和2010年中国的药物敏感性测定里,我们发现在耐多药的患者中,莫西沙星的耐药率居然会高达40%、吡嗪酰胺高达50%,在这种情况下,如何有效治疗?

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除了耐药的问题以外,我们还会讨论到药物的不良反应

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现在7个药物能够进行治疗,它们整体的不良反应、耐受性在全球范围内还有较大争议。如现在用得比较多的耐多药结核病药物氯法齐明容易引起色素沉着,这也使得中国很多地区,大家不太愿意接受含有氯法齐明的治疗方案。

眼下,我们既面临着药物不够,又面临着药物不受欢迎的尴尬局面。在耐多药结核病治疗的药物当中,耐药性的存在以及色素沉着等不良反应、肝脏损害都会成为我们将来坚持治疗的一个很大的障碍。

但是,长达20~24个月的长程方案真的能坚持吗?

现在的世卫组织提出的治疗方案长达两年左右,孟加拉的短程治疗方案也长达9~12个月,我们有没有可能使这些治疗方案疗程进一步的缩短?

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华山医院的团队也在不断对标国际上的方案,很早就开展了中国的精准短程治疗方案,它的一个核心原则就是希望能够通过耐多药患者的「精准药敏指导」来改变治疗现状,进而缩短疗程。

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上图是当时我们在《欧洲呼吸病杂志》中发表的论文,主要是耐药结核病的精准诊治策略,又可以达到比较好的治疗的成功率,同时把药物的使用个数减少到4~5种。从7种减少到4~5种,这也是非常大的进步。

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所以,《耐多药结核病短程治疗中国专家共识》也写入了我们这个方案。

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在这种情况下,国际上也会有越来越多的人提倡精准治疗,MDR-TB的精准治疗为大势所趋。

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现在欧美的精准治疗比例占了90%以上,不经检测立即进行治疗的比例只有8~10%。目前在全球层面上,耐多药结核病治疗的药物供应性到底如何?

MDR-TB长程方案已逐步成熟,这里是基于科学证据的药物推荐分级。

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其中一个重要的分类认为喹诺酮类的药物、贝达喹啉、利奈唑胺这三种药物占了主角位置,也就是说这三种药物在抗结核,特别是在耐多药结核病中的治疗疗效是非常有保障的。

所以我们在选择药物的时候,最好至少能够选用两个核心类(A类)的药物,如果喹诺酮类药物耐药,我们可以进一步选择贝达喹啉和利奈唑胺。在此基础上,大家希望能够再选两种B类的药物,但最好是全口服,就是氯法齐明、环丝氨酸、特立齐酮。

因为种种原因,我们也可以再换用疗效不是特别确定的一些药物。但希望大家在使用之前,尽量能够对这些药物的药敏进行检测。

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现在大家已经对9个月的治疗方案、7药组成的、静脉注射的这一类方案提出了异议,所以随着新药的上市,现在贝达喹啉替代注射剂的短程治疗方案成为世卫组织非常推荐的全口服短程的治疗方案,但仍然面临着一个很大的挑战——新药的组成个数还是太多,有7种,不良反应难以预计。

在此基础上,世卫组织、世界防痨协会在很多场合都提倡了很多高级别循证医学证据支撑的耐多药结核病治疗方案,我把当前耐多药结核病、广泛耐药结核病以及敏感结核病缩短疗程等等所有高级别的临床实验都列在这里。

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对于修改国际上的治疗方案,这些都是我们进一步的主要研究方向。

目前全口服短程方案仍在初步探索情况,国际上有项研究为三个药物联合的治疗,有贝达喹啉、利奈唑胺,还有PA-824,三个药物的组合居然可以使得感染广泛耐药结核杆菌(X-TB)的患者疗程缩短到6个月,治疗的有效率可以达到89%、耐多药结核病的治疗有效率达到92%,目前这个研究还在进行当中,我们还没有充分的数据来分析停药又复发的比例,如果这个方案顺利,那么将来在全球被广泛推荐的可能性就比较大。

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除此以外,我们还会讨论,未来全球性治疗方案到底应该是什么样的?在当前,全球范围内,药物的可及性存在较大差别,而且我们还需要进一步对这些新药的不良反应、长期使用药物的安全性以及复发性进行全面评估。在评估之前,我们对「基于精准检测的基础上的全口服短程方案」还是有所期待的。

我们现在也在为国际上结核病的消除做着贡献,未来,结核病的研究仍然面临着极大挑战。但是我们相信,如果我们今天以控制COVID-19的理念、决心去控制结核病,一定有机会把结核病消除掉。

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* 参考文献:见文中相关图片

专家介绍

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张文宏

教授,博士生导师,现任复旦大学附属华山医院感染科主任,国家传染病医学中心主任,复旦大学临床医学院内科学系主任,上海市传染病与生物安全应急响应重点实验室主任。兼任上海市抗新冠临床救治专家组组长和公共卫生专家组共同组长,中国医师协会内科医师分会副主委,中华预防医学会感染预防与控制分会副主委,中华医学会感染病学分会副主委兼秘书长。兼《中华传染病杂志》总编辑,《微生物与感染》主编,国际期刊《Emerging Microbes and Infections》副主编,国际防痨联盟会刊《International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases》副主编。为教育部长江学者特聘教授,全国抗击新冠肺炎疫情先进个人,全国优秀共产党员,国家卫健委突出贡献中青年专家。

长期从事感染性疾病的发病机制与诊疗研究,专注于以精准诊断为核心的精准病原诊断和传染病治疗新方法的研究。牵头了国家十五攻关到十三五攻关以来的多项传染病重大专项课题,其研究成果获国家授权专利9项,获全国创新争先奖、上海市科技进步一等奖、上海市市长质量奖、中华医学会医学奖等多项奖项。近五年在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文300余篇。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版,感谢张文宏主任的审阅修改!


本文完

今日头条排版:刘旋

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文章名称:《为什么要选耐药作为论文课题》
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